Griffonia simplicifolia, eine westafrikanische Leguminose, ist als frei verkäufliches Nahrungsergänzungsmittel vor allem wegen ihres hohen Gehalts an 5-Hydroxytryptophan (5-HTP) verbreitet; als unmittelbarer Vorläufer des Serotonins überwindet 5-HTP die Blut-Hirn-Schranke und wird mit stimmungsaufhellenden, schlaffördernden und, deutlich weniger gesichert, schmerzmodulierenden Eigenschaften beworben. Der neurobiologische Rückschluss ist verführerisch, da serotonerge Bahnen sowohl an der absteigenden Schmerzhemmung als auch an der peripheren Sensibilisierung beteiligt sind; gerade diese Doppelrolle vereitelt jedoch jede einfache Vorhersage, denn je nach Rezeptorsubtyp, Gewebekontext und Schmerzmodalität kann eine Anhebung des Serotoninspiegels antinozizeptiv oder pro-nozizeptiv ausfallen. Ob ein standardisiertes Griffonia-Präparat beim Menschen die experimentell induzierte periphere und zentrale Sensibilisierung sowie die endogene Schmerzhemmung messbar beeinflusst, war bislang ungeklärt.

Fragestellung und Modell

Die hier vorgestellte Arbeit aus unserer Arbeitsgruppe überträgt einen methodischen Ansatz, den wir zuvor bereits bei der niederenergetischen Lichttherapie im Capsaicin-Modell sowie bei Palmitoylethanolamid im Modell der repetitiven phasischen Hitzeapplikation verfolgt haben, auf Griffonia simplicifolia: die Prüfung einer Substanz in einem validierten humanen Surrogat-Schmerzmodell, das die mechanistische Trennung peripherer und zentraler Effekte überhaupt erst erlaubt. Als Reizparadigma diente die repetitive phasische Hitzeapplikation (RPHA), bei der wiederholte, kurze Hitzereize am volaren Unterarm eine primäre Hyperalgesie am Reizort sowie eine sekundäre Hyperalgesie und Allodynie im umgebenden Areal erzeugen; ausgelesen wurde dieser Zustand mittels quantitativer sensorischer Testung (QST) und konditionierter Schmerzmodulation (CPM). Primär war zu prüfen, ob Griffonia die akute Schmerzempfindung nach RPHA dämpft; sekundär, ob sich Effekte auf periphere und zentrale Sensibilisierung sowie auf die absteigende Hemmung nachweisen lassen.

Methodik

Es handelte sich um eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Cross-over-Studie an achtzehn gesunden Probandinnen und Probanden, von denen siebzehn die Untersuchung protokollgerecht abschlossen. Über 28 Tage wurde einmal täglich eine Kapsel mit 100 mg Griffonia simplicifolia oder ein optisch identisches Placebo eingenommen, die letzte Dosis am Morgen des Untersuchungstages; getrennt waren die beiden Perioden durch eine vierwöchige Auswaschphase. Primärer Endpunkt war die unmittelbar nach dem letzten Hitzeblock erhobene Intensität des repetitiven Hitzeschmerzes (RHP) auf einer numerischen Ratingskala von 0 bis 100. Die sekundären Endpunkte umfassten Druckschmerzschwelle, konditionierte Schmerzmodulation, Kältetoleranz, mechanische Schmerzsensitivität, Wind-up-Verhältnis, Hitzedetektions- und Hitzeschmerzschwelle, die Ausdehnung der mechanischen Allodynie sowie die Flare-Fläche. Ausgewertet wurde über lineare gemischte Modelle mit Behandlung, Periode und Sequenz als festen Effekten und der Versuchsperson als Zufallseffekt; ein Carry-over wurde indirekt über den Sequenzeffekt geprüft.

Ergebnisse

Der primäre Endpunkt verfehlte die Signifikanz deutlich: Für die Intensität des repetitiven Hitzeschmerzes ergab sich kein relevanter Behandlungseffekt (β = −4,17 [−14,44; 6,10]; p = 0,40). Von den sekundären Parametern erreichte einzig die Ausdehnung der mechanischen Allodynie statistische Signifikanz, und zwar mit größerer Ausdehnung unter Verum (β = 0,82 [0,05; 1,59]; p = 0,04); Druckschmerzschwelle, Kältetoleranz, konditionierte Schmerzmodulation, mechanische Schmerzsensitivität, Wind-up-Verhältnis, Hitzedetektions- und Hitzeschmerzschwelle sowie Flare-Fläche blieben unbeeinflusst. Ein bedeutsamer Sequenzeffekt fand sich nicht, sodass die vierwöchige Auswaschphase als ausreichend gelten darf; lediglich für die Hitzedetektionsschwelle zeigte sich ein isolierter, klinisch unbedeutender Periodeneffekt. Unter Verum berichteten zwei Personen (11 %) milde, vorübergehende dyspeptische Beschwerden bei Einnahme auf nüchternen Magen; schwerwiegende unerwünschte Ereignisse traten nicht auf.

Diskussion

Der zentrale Befund ist ein Nullbefund am primären Endpunkt, und das einzige signifikante Sekundärergebnis ist mit gebotener Vorsicht zu lesen. Es entstammt einer Familie von elf sekundären Vergleichen ohne Korrektur für multiples Testen, liegt mit p = 0,04 unmittelbar an der Signifikanzschwelle und ist damit genau jene Art von Befund, die in einer Testfamilie dieser Größe allein durch Zufall zu erwarten wäre; die Autorinnen und Autoren benennen diesen Vorbehalt zu Recht und stufen das Ergebnis ausdrücklich als explorativ ein. Inhaltlich verdient die Richtung des Effektes Beachtung, denn eine größere Allodyniefläche unter Verum ist kein analgetisches, sondern ein pro-nozizeptives Signal, das sich zwanglos in die bekannte serotonerge Fazilitierung spinaler und peripherer Sensibilisierung, insbesondere über 5-HT3-Rezeptoren, einordnen ließe; die Rede von einem „zugunsten des Verums“ ausfallenden Unterschied ist hier mithin irreführend, da der Mehrbefund an Allodynie für die behandelte Person nachteilig wäre. Bevor sich daraus eine mechanistische Erzählung ableiten lässt, sind allerdings die methodischen Grenzen zu würdigen: die kleine Fallzahl mit entsprechend breiten Konfidenzintervallen und begrenzter Teststärke; das Fehlen jeglichen pharmakodynamischen Markers, etwa von Serotonin oder 5-Hydroxyindolessigsäure in Plasma oder Urin, sodass eine tatsächliche serotonerge Exposition gar nicht belegt ist; die Verwendung eines kommerziellen, nicht pharmazeutisch standardisierten Präparates, dessen tatsächlicher 5-HTP-Gehalt nicht quantifiziert wurde; sowie die singuläre, eher niedrige Tagesdosis ohne jede Dosis-Wirkungs-Information.

Im Kontext unserer eigenen Modellreihe gewinnt der Befund an Kontur. Dieselbe experimentelle Linie hatte mit Palmitoylethanolamid im RPHA-Modell eine signifikante anti-hyperalgetische Wirkung, mit Verkürzung des repetitiven Hitzeschmerzes, des Wind-up-Verhältnisses und der Allodyniefläche, und mit der niederenergetischen Lichttherapie im Capsaicin-Modell klare modulierende Effekte auf periphere und zentrale Sensibilisierung gezeigt; dass das Verfahren wirksame Interventionen abzubilden vermag, steht somit außer Frage. Umso aufschlussreicher ist, dass nun sowohl unsere zeitgleich vorgestellte Studie zu Boswellia serrata als auch die vorliegende Griffonia-Untersuchung weitgehend ausbleibende Effekte fanden, was den Eindruck verfestigt, dass das Modell zwischen pharmakologisch potenten und im gewählten Setting unzureichend wirksamen oder unterdosierten Substanzen zu trennen vermag. Der scheinbare Widerspruch zu randomisierten Studien, die für isoliertes 5-HTP bei Fibromyalgie und chronischem Spannungskopfschmerz Verbesserungen berichteten, löst sich vor diesem Hintergrund auf, denn jene Arbeiten betrafen chronische klinische Schmerzbilder und reines 5-HTP, nicht ein akut-phasisches Reizmodell an Gesunden mit einem komplexen pflanzlichen Extrakt.

Klinische Konsequenz

Aus dieser Untersuchung lässt sich keine Empfehlung für Griffonia simplicifolia oder 5-HTP zur Dämpfung akuter, experimentell induzierter Schmerzen ableiten; soweit überhaupt ein Signal erkennbar wird, weist es eher in eine pro-nozizeptive als in eine analgetische Richtung, bleibt aber statistisch fragil und bedarf der Bestätigung. Der Wert der Arbeit liegt weniger in einer therapeutischen Aussage als in der methodischen Bestätigung der diskriminativen Validität des Modells und in der Bereitstellung von Effektgrößenschätzern für künftige, adäquat dimensionierte Studien, die eine pharmakodynamische Biomarker-Bestimmung, eine chargenspezifische Charakterisierung des Präparates und eine Dosis-Wirkungs-Analyse einschließen sollten. Bis dahin gilt auch hier, dass eine plausible Wirkhypothese und ein belegter klinischer Nutzen zweierlei sind, und dass die Lücke zwischen beiden mit Sorgfalt und nicht mit Zuversicht zu schließen ist.